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Le nouveau visage de la polyarthrite rhumatoïde

Avec bientôt une quinzaine de molécules disponibles dans la polyarthrite rhumatoïde, le risque d’impasse thérapeutique devient négligeable. Le corollaire à ces progrès considérables sont deux nouveaux défis : le contrôle des comorbidités et le fait que, malgré la disparition des gonflements articulaires et de l’inflammation biologique sous immunomodulateurs, 40% des malades souffrent encore de douleurs et de fatigue chronique. Le point avec le Pr Thierry Schaeverbeke, chef du service de rhumatologie (CHU de Bordeaux) à l’occasion de la journée mondiale de la polyarthrite rhumatoïde, le 12 octobre.

Une maladie autrefois grave et sévère, désormais soignée en ambulatoire

Le visage de la polyarthrite rhumatoïde (PR) a définitivement changé : un patient qui débute actuellement la maladie ne souffrira pas de déformations articulaires inesthétiques et vivra normalement, sur le plan professionnel, familial et social. Au prix cependant d’un traitement et d’un suivi rigoureux, adapté à la sévérité de la maladie. Depuis 15-20 ans, grâce à un continuum de progrès dans la recherche de médicaments et de stratégies d’utilisation, les objectifs thérapeutiques sont devenus ainsi très ambitieux : la rémission clinique et la prévention des destructions articulaires. Les rhumatologues s’attachent également à contrôler les comorbidités (athérosclérose, ostéoporose…), liées à l’inflammation chronique -si minime soit-elle-, ou conséquences des traitements (risques infectieux).

Un arsenal thérapeutique consistant, efficace et mieux utilisé

2018 et 2019 sont et seront des années fastes. De nouveaux médicaments anti-inflammatoires puissants font leur entrée (« inhibiteurs de JAK »), et les stratégies s’affinent pour contrôler la maladie plus rapidement.

Ces vingt dernières années ont vu l’émergence des biothérapies, des médicaments injectables qui ciblent les molécules qui activent inflammation (les cytokines « pro-inflammatoires », telles le TNF-α, l’IL-1, l’IL-6 et l’IL-17) avec la mise sur le marché d’inhibiteurs des TNF-α, de l’IL-6, de l’IL-17. L’apport majeur de ces traitements est, au-delà du contrôle de l’inflammation, de bloquer la destruction articulaire. « Nous disposons également d’une biothérapie cible le lymphocyte B, à l’origine de la production d’anticorps, et d’une autre qui intervient sur les voies dites de costimulation, qui régulent l’activation du système immunitaire, détaille Thierry Schaeverbeke. Ce dernier traitement inhibe l’activation des lymphocytes T et limite les phénomènes d’auto-immunité. Il est intéressant de noter que la même voie de costimulation est ciblée par des biomédicaments utilisés dans le traitement de certains cancers ; on utilise alors des anticorps qui ont un effet opposé : ils activent la réponse du lymphocyte T, ce qui a pour conséquence positive de stimuler la réponse immunitaire vis-à-vis du cancer, et comme effet négatif de promouvoir des réactions auto-immunes, dont d’authentiques PR ».

La dernière nouveauté est l’arrivée de deux molécules appartenant à une nouvelle famille de médicaments anti-JAK, en septembre 2017 (baricitinib) et en janvier 2018 (tofacitinib). Trois autres sont attendues dans les prochains mois.

Cette nouvelle famille de molécules puissantes module le système immunitaire en bloquant le signal transmis à l’intérieur des cellules immunitaires par différentes cytokines ; ces molécules vont simplifier le traitement de la polyarthrite car elles sont absorbées par voie digestive, ce qui permet de revenir à une administration orale. Des registres de suivi de patients vont être constitués afin de vérifier leur tolérance au long cours.

L’énigme de la douleur chronique et de la fatigue persistantes sous immunomodulateurs

Le contrôle parfait de cette inflammation devrait logiquement corriger l’ensemble des symptômes dont se plaint le patient. Pourtant, de nombreuses enquêtes montrent que malgré la disparition des gonflements articulaires et de l’inflammation biologique sous l’effet du traitement immunomodulateur, 40% des malades continuent à souffrir malgré tout de douleurs articulaires et se plaignent de fatigue chronique parfois qualifiées de pseudo-fibromyalgie.

« Il semble bien que parallèlement à l’inflammation et aux perturbations immunitaires se produisent également des troubles neurologiques ou neuroendocriniens, tente d’expliquer le Pr Schaeverbeke. On sait que le stress joue un rôle dans le déclenchement de la PR, et probablement de poussées de la maladie. 30 à 40% des patients décrivent un événement de vie majeur dans les semaines ou mois précédant le début de la maladie. Une personnalité particulière a même été décrite chez les patients porteurs d’une PR : « l’émotivité contenue », correspondant à une difficulté à exprimer ses émotions, à intérioriser les événements douloureux.

Une fois la PR enclenchée, les douleurs articulaires induites par l’inflammation vont provoquer un remodelage des voies de la douleurs qui comprend une multiplication des terminaisons sensitives articulaires et des perturbations du contrôle médullaire et cérébral des voies de la douleurs, phénomènes que les neurologues décrivent sous les termes de sensibilisation périphérique et sensibilisation centrale à la douleur.

« Le stress chronique et une émotivité contenue sont des facteurs qui jouent un rôle dans le déclenchement de la PR, mais ils constituent également des facteurs de vulnérabilité favorisant ces phénomènes de sensibilisation à la douleur, et donc le développement de douleurs chroniques, de fatigue et de dépression », résume le spécialiste.

L’un des enjeux actuels est de comprendre l’intrication entre les phénomènes inflammatoires et ces perturbations neurologiques, de les soigner et si possible de les prévenir. Les stratégies thérapeutiques peuvent être très diverses, non médicamenteuses pour l’essentiel, reposant sur l’exercice physique adapté ou sur des techniques psycho-comportementales (méditation en pleine conscience, sophrologie, hypnose, réalité virtuelle…).

 

Hélène Joubert, d’après un entretien avec le Pr Thierry Schaeverbeke (CHU de Bordeaux).

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